En el homenaje por el décimo aniversario de la muerte del capitán Rodríguez Plata, su hijo Gus se da cuenta de que la vida de su padre es un misterio para él. De la mano de su amigo Máquina decide aventurarse a resolver los enigmas que rodean el deceso de su padre. En el trayecto se hará de cómplices como su tío Felipe, un científico loco que se refiere a Gus como «pequeño primate», y su fiel asistente, el gordo Bernabé, que es bueno como el pan; contará con la ayuda de Jerónimo «el Reptil» Rodero, quien expía sus pecados viviendo en el desierto donde se alimenta de culebras y armadillos. Juntos deberán combatir a Venus de Venegas, un rico empresario coleccionista de dulces exóticos y de piezas arqueológicas y a su manga de secuaces: la hermosa Circe, que sólo encuentra paz destruyendo obras de arte que rivalizan con su belleza, el conserje del Museo de Antropología Xipe Totec, cuyo apodo deriva del parecido de su horrible rostro con el dios maya de la renovación (el dios despellejado), así como un sacerdote corrupto llamado Mano Santa, y Roberto Bob Boby, campeón regional de tiro y veloz corredor de autos.

En medio de esta épica búsqueda a través del pasado, héroes y villanos pasarán por míticos parajes arqueológicos como Paquimé o Yaxchilán, mientras intentan descifrar las pistas contenidas en cajas negras de aviones, códices mayas y antiguas ciudades prehispánicas en pos de «el brillo de los hombres»: la calavera de cristal.

La calavera de cristal es la primera novela gráfica de Juan Villoro. Esta historia, ilustrada con precisión y talento por Bef, apuntala el género del cómic en México y se presenta como una lectura entretenida y entrañable para todas las edades.