Juana de Castilla, la tercera hija de los Reyes Católicos Isabel y Fernando, nace en medio de los inusitados esfuerzos de sus padres por unificar el reino tras la caída de Granada y el descubrimiento de América por Colón. A los dieciséis años es dada en matrimonio a Felipe el Hermoso, archiduque de Flandes, como parte de la estrategia de los monarcas para fortalecer el reino, en tanto que su hermana Catalina de Aragón se convierte en la primera esposa de Enrique VIII de Inglaterra. Junto a su marido, único heredero al trono de los Habsburgo, Juana encuentra inesperadamente el amor y la pasión. Pero el destino la convierte en la heredera del trono de España. Juana se ve inmersa en una batalla por el poder en contra de su esposo, que involucra además a los principales monarcas europeos. Atacada por múltiples enemigos que utilizan su inteligencia y su orgullo en su contra, Juana promete asegurar su corona y salvar España de la ruina, sin reparar en lo que esto pueda costar. Será la última reina de sangre española que hereda el trono, y su figura estará signada para siempre por el misterio y la leyenda.